ところで，最近中国大陸から飛来する微粒子状物質PM2.5やディーゼル排気ガスに含まれる多環属類芳香族によるアレルギー疾患の増悪反応が懸念されている。PM2.5は大気中に浮遊している2.5μm（1μmは1mmの1/1000）以下の小さな粒子のことで，従来から環境基準を定めて対策を進めてきた浮遊粒子状物質（SPM：10μm以下の粒子）よりも小さな粒子である。PM2.5は髪の毛の太さの1/30程度と非常に小さいため，肺の奥深くまで入りやすく，呼吸器系への影響に加え，循環器系への影響が心配されている[6]。そして，PM2.5やその抽出物により，呼吸循環系を調節している副交感神経の支配が強まり気道が狭くなったり心拍数の低下が起きることが見出されている。さらに，ディーゼル排気曝露の心機能への影響が懸念されている。

　われわれの検討においても，吸入抗原としてダニ水溶液，増悪させる化学物質としてディーゼル排気ガス抽出物を同時に気管内投与したマウスでは，ダニ水溶液単独で気管内投与したマウスと比較して，はるかに強いアレルギー性気管支喘息を引き起こすことが確認されている[7]。このように，アレルギーは環境中からの抗原曝露に加えて，人間が作り出している化学物質との同時曝露することにより，悪化することが判明している。

　このような知見から著者らは，根本的な治療法がいまだ確立されていないアレルギーの予防のためには，そもそもアレルギーにならないための予防策が必要と考え，機能性食品摂取によるアレルギー性疾患の予防に取り組んできた。例えば，柑橘系ゆず（Citrus junos ex.Tanaka）果皮に多く含まれるリモネンは，日常的な吸入によりアレルギー性気管支喘息を軽減することをマウス喘息モデルで明らかにした[8]。吸入群では，非吸入群と比較して気管支肺胞洗浄液中のIL-5，IL-13，エオタキシン，MCP-1，およびTGF-β1レベルを減少させた。肺杯細胞の過増生，気道平滑筋の厚さ，気道の線維化も著明に減少した。さらに，アセチルコリンに対する気道抵抗性（AHR）が大幅にリモネンを投与したマウスでは改善した。他の機能性成分としては，高知県で生産されている発酵茶である碁石茶に含まれる没食子酸[9]，ビワ種子でつくられた茶に含まれるβシトステロールの日常的飲用[10]もアレルギー性気管支喘息を軽減することをマウス喘息モデルで明らかにした。このような機能性食品成分を積極的に摂取することにより，アレルギーになりにくい体質が獲得できるものと期待される。

　さらに最近，乳酸菌やビフィズス菌入り機能性食品が腸内環境を整えてアレルギー性疾患の軽減につながると盛んにテレビコマーシャルや新聞紙上で見かける。また，腸内細菌の代表的な腸内細菌であるClostridium IV群とXIVa群は大腸上皮細胞からTGF-βの産生を促し，helios陰性である誘導型 Treg（iTreg）の分化を誘導し，アレルギー抑制的に働くことがわかってきた[11]。これらのことから，腸マイクロバイオームは，アレルギー抑制に重要な働きをすることがわかってきた。

　ところで，われわれは日常的に抗菌薬や防腐剤入りの薬用石鹸，うがい薬，食器用洗剤，マウスウオッシュ，歯磨き粉，手指の消毒剤，および化粧品など，様々な衛生用品を利用している。これらの製品はわれわれが現代社会を衛生的な生活をしていく上でなくてはならないものとなっている。しかしながら，われわれが使っている抗菌薬や防腐剤は，体内に吸収されると腸マイクロバイオームのバランスを崩し，有用な菌を殺してしまうことでアレルギー疾患の増加につながらないのだろうか。著者らはこのような懸念を持ち，抗菌薬のトリクロサンや防腐剤のパラベン類の利用頻度とアレルギー有病率の関連を調査している。特にトリクロサンは動物での研究で，甲状腺や女性ホルモンのエストロゲン，男性ホルモンのテストステロンなどに影響を与える内分泌かく乱物質である可能性であること[12][13][14]や，抗菌薬に対する薬剤耐性強化の可能性が指摘されており，さらに，通常の石鹸と比べて優れた殺菌効果があるとは言えない理由も加わって，米国食品医薬品局（FDA）は，トリクロサンなど19種類の殺菌剤を含んでいる一般用抗菌石鹸の販売を2017年9月に禁止されている[15]。しかしながら，今回の措置には業務用衛生製品は対象となっていない。

　化粧水や衛生用品に頻用されている抗菌薬であるパラベン類については，アレルギー疾患患者において，使用頻度が高いという報告がある[16]〜[19]。

　さて，このように人体への有害性が指摘されておりながらいまだに使い続けられているトリクロサンは，アレルギーに罹りやすい人が使った場合にどのような悪い影響が出るのだろうか。このことについては，いまだ明らかになっていなかった。

　著者らのグループは，ダニ抗原（Der f）を気管内に注入しアレルギー性気管支喘息に罹りやすくした野生型のDer f感作マウス（アレ　ルギー体質を想定）に，抗菌薬トリクロサンを飲ませて，トリクロサンを飲ませなかったマウスと比較した（図1）[20]。その結果，明らかに気管支喘息の特徴である，気道過敏性の悪化，肺への好酸球の集積，肺洗浄液のTh2型サイトカイン（IL-4，およびIL-13）濃度の上昇，血液中のアレルゲン特異的IgE抗体の上昇が現れた（図2）。さらに，肺組織にコラーゲンおよび好酸球が増加し，杯細胞の過形成の増加も認めた（図3a）。一方，遺伝的にダニ抗原に感作されないToll Like Receptor 2欠損マウス（アレルギー体質でないことを想定）では，ダニ抗原とトリクロサンの両方を与えてもまったく喘息の特徴は現れなかった（図2）。

　次に，それぞれの実験群マウスの糞便中の細菌遺伝子を解析したところ，ダニ抗原とトリクロサンの両方を与えたマウスではトリクロサン投与Der f感作マウスにおけるc_Deltaproteobacteria，c_Clostridiaおよc_Erysipelotrichiの細菌16S rRNA遺伝子のコピー数は，トリクロサン用量依存的に増加した。対照的に，c_Bacteroidiaの細菌16S rRNA遺伝子のコピー数は減少した（図3b，c）。Gaoらはトリクロサン投与マウスにおいて，c_Clostridia;o_Clostridiales;Other， c_Clostridia;o_Clostridiales;f_Clostridiaceae，c_Clostridia;o_Clostridiales;f_Christensenell aceaeの16S RNAの細菌遺伝子の量が増加していることを報告しており[21]，著者らの研究もほぼ同様の結果を示した。

　アレルギー反応を抑制するための制御性T細胞（Treg）の役割は十分に確立されている。近年の研究では，Clostridium属がマウス腸管に誘導されたTreg細胞の蓄積を誘導したことが報告されており，Clostridium butyricum感染はsmad経路を介してTGF-βを活性化[し22]，アレルギー疾患を抑制するClostridiumの可能性を示唆している。本研究では，サンプル中のClostridiumを分類せず，サンプル間で末梢血Treg細胞の割合に差はなかった（図3d）。したがって，トリクロサンの曝露がTreg細胞の数を減少させるかどうかを明らかにすることはできなかった。

　著者らのデータは，Deltaproteobacteria，ErysipelotrichiおよびClostridiaの16S RNAの細菌遺伝子の豊富さが用量依存的にトリクロサン処理マウスにおいて増加したが，対照的に，Bacteroidiaはそれらのマウスにおいて減少したことを示した。腸内微生物の組成は，トリクロサン処理後に変化し，これらのマウスにおける喘息疾患の悪化と相関していた。これらのデータは，トリクロサン投与アレルゲン感作マウスと腸内微生物との間に潜在的な関係があることを示している。

　上記のように，Clostridiumのある種や乳酸菌などが腸内環境を整えてアレルギー抑制していると言われている。今回の研究における腸内細菌類がアレルギー抑制に直接関与するのか，今後の研究で明らかにする必要がある。

　結論として，トリクロサンを飲用させたダニ抗原吸入マウスではアレルギー性気管支喘息状態を悪化させ，この状態は腸内細菌の特定の細菌の増減と関連があったことから，著者らは，アレルギーに罹りやすい人がトリクロサンを使い続けると，日常的に吸入しているダニやハウスダストなどとの組み合わせにより，アレルギー症状がより悪化する可能性があると考えている。したがって，日常生活における抗菌薬利用は，殺菌のメリットとアレルギー誘導のデメリットのバランスを考え，リスクマネジメントを行っていく必要があると考えている。

　2020年，高い感染性・病原性を持つ新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）が全世界規模で感染が拡大しており，不安や恐怖が拡がっている。ワクチン接種以前に抗菌薬の治療を受け腸内細菌叢のバランスが崩れた健康な人においては，腸内細菌叢の減少や炎症の増加と，特定のインフルエンザ株に対する抗体産生の減少が認められている。このことから，抗菌薬で腸内細菌叢のバランスを崩した場合には，免疫反応が弱まることが示唆されている[23]。

　また，最近の研究により，微生物に含まれるエンドトキシンが気道上皮細胞におけるA20の発現を高め，喘息病態を抑制することや下気道にもProteobacteriaが優位の細菌叢が存在することが報告されている[24]。このように，マイクロバイオームを適正に維持・管理することによりが喘息の発症予防や治療につながる可能性も示唆されており，日常における抗菌薬・防腐剤の使いすぎの現状は，アレルギー患者増加をさらに増加させる危険性を孕んでいる。

　これらの事実を積み重ね総合的に考察すると，マイクロバイオームを破壊するような抗菌薬や防腐剤を多用する生活に対して，再考する時期がきていると著者らは考えている。

　利益相反：なし。

　The hygiene hypothesis states that early childhood exposure to particular micro-organisms (such as the gut flora and helminth parasites) protects against allergic diseases by contributing to the development of the immune system. In particular, a lack of exposure is thought to lead to defects in the establishment of immune tolerance. In addition, microbiome in airway is important to lead immune tolerance. Exposure to anti-microorganism reagent leads to imbalance of gut microbiota, aggravates asthma in allergen sensitized mice. As well as for the future, we should become conscience of our health soon and strive to change our way of life.